Το 541 μ.Χ. εμφανίστηκε στην Ανατολική Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία μία από τις πιο σημαντικές πανδημίες της ύστερης αρχαιότητας, γνωστή ως «Πανούκλα του Ιουστινιανού». Η ασθένεια, που έχει συνδεθεί με το βακτήριο Yersinia pestis, καταγράφηκε αρχικά στο Πηλούσιο της Αιγύπτου και σύντομα έφτασε στην Κωνσταντινούπολη.

Η εξάπλωσή της ευνοήθηκε από τα εμπορικά και ναυτικά δίκτυα της εποχής. Τα πλοία που μετέφεραν σιτηρά και άλλα προϊόντα συνέδεαν τα μεγάλα λιμάνια της αυτοκρατορίας, διευκολύνοντας τη μεταφορά μολυσμένων ψύλλων και τρωκτικών.

Οι περιγραφές του ιστορικού Προκόπιου είναι δραματικές. Οι ασθενείς εμφάνιζαν υψηλό πυρετό, διογκώσεις στους λεμφαδένες, παραλήρημα και σε πολλές περιπτώσεις πέθαιναν μέσα σε λίγες ημέρες. Η επιδημία έπληξε και την ίδια την Κωνσταντινούπολη, όπου οι νεκροί ήταν τόσο πολλοί ώστε δημιουργήθηκε σοβαρό πρόβλημα ταφής.

Η πανδημία δεν περιορίστηκε σε μία μόνο περίοδο. Νέα κύματα εμφανίζονταν για περίπου δύο αιώνες, μέχρι και τον 8ο αιώνα, επηρεάζοντας μεγάλο μέρος της Μεσογείου.

Οι επιπτώσεις στην αυτοκρατορία ήταν σημαντικές. Η μείωση του πληθυσμού επηρέασε τη γεωργία, το εμπόριο, τη φορολογία και τη δυνατότητα στρατολόγησης. Παράλληλα, οι οικονομικές δυσκολίες και οι στρατιωτικές πιέσεις περιόρισαν τις δυνατότητες του Ιουστινιανού να διατηρήσει τις κατακτήσεις του.

Ωστόσο, σύγχρονες μελέτες επισημαίνουν ότι ο ρόλος της πανώλης στην παρακμή της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας δεν ήταν τόσο απόλυτος όσο είχε υποστηριχθεί παλαιότερα. Η πανδημία αποτέλεσε έναν σημαντικό παράγοντα, αλλά όχι τη μοναδική αιτία των μεγάλων αλλαγών που ακολούθησαν.